2024年@融合伙伴的故事系列丨老药新用 靶向新星：NRG1融合基因

NRG1融合 的肺癌患者通过二代EGFR-TKI阿法替尼治疗，PFS分别为12个月和10个月。

案例1： 患者是一位42岁从不吸烟的男性白种人，肺腺癌伴随肝转移和颞骨转移，二代基因测序没有发现EGFR、ALK、ROS1、KRAS等突变，只有TP53突变。患者在接受了4个周期的培美曲塞联合铂类化疗后，进行了RNA测序，发现其具有SLC3A2-NRG1基因融合，随后应用了阿法替尼（40mg qd）治疗，在服药2-3天后，患者咳嗽和气短症状便有了很大的改善。CT和MRI显示原发肿瘤和颞骨转移灶都发生了明显缩小，疗效评估达到部分缓解（PR）并维持了12个月。

案例2： 患者是一位62岁从不吸烟的男性白种人，诊断为早期肺癌，行右下肺切除术+淋巴结清扫。手术后几个月，发现了左肾上腺转移，二代测序显示只有TP53和MYC基因突变，RNA测序发现患者具有CD74-NRG1基因融合，于是也应用了阿法替尼（40mg qd）治疗，疗效评估PR并维持了10个月。

Muscarella J Thorac Oncol 》上报道了一例 CD74-NRG1 融合基因与 基因融合基因同时存在的晚期肺腺癌病人，患者为 岁从不吸烟的男性白种人， 月病理诊断为印戒细胞肺腺癌伴随淋巴结、脾脏、骨转移，二代基因测序显示 CD74-NRG1 融合基因与 基因突变同时存在，患者随后接受了化疗和克唑替尼、色瑞替尼等多重治疗，存活至今已 年。 Cheema J Thorac Oncol 》上报道了一例拥有 CD74-NRG1 融合基因的肺腺癌病人，患者为 岁从不吸烟的亚洲女性，没有远处转移，肺部肿块穿刺证实病理类型为浸润性粘液腺癌，且没有检测到常见的 EGFR 等基因状态改变，由于肿瘤多发且不可切除，该患者接受了培美曲塞联合铂类化疗，病情得到一定的缓解。但随后患者的病情恶化，二代测序显示该患者具有 CD74-NRG1 融合，随后应用了阿法替尼（ 40mg qd ）治疗，治疗 周后患者的症状得到了明显改善，影像学资料也显示肿瘤明显缩小，疗效评估为 并维持了 周。NRG1是EGF配体家族的一员，通过HER/ErbB家族受体酪氨酸激酶转导其信号 [4,5] NRG1 信号参与了几个器官系统的发展和功能，疾病的发生和癌症发展过程 [6-8] NRG1融合会导致HER2和HER4信号通路持续活化，细胞增殖失控，导致肿瘤发生。而阿法替尼可以抑制由于NRG1融合基因导致的HER2和HER4通路的持续活化，诱导肿瘤细胞死亡 。

CD74-NRG1 融合基因首次由 Fernandez-Cuesta Cancer Discov 》报道，其通过对 例从未吸烟的 KRAS EGFR 基因阴性的肺腺癌患者进行转录组测序，发现了 CD74-NRG1 融合基因占 1/25 随后作者运用逆转录聚合酶链式反应（ RT-PCR 例浸润性粘液肺腺癌病人中，发现 CD74-NRG1 融合基因占 4/15 ），提示了 CD74-NRG1 融合基因与浸润性粘液肺腺癌有着密切的关系。 Nakaoku T [10] Clin Cancer Res 》上首次报道了 SLC3A2-NRG1 融合基因，他们在从未吸烟的浸润性粘液肺腺癌病人中，发现 例患者拥有 SLC3A2-NRG1 融合基因，频率为 17.6% 6/34 Gow CH [11] Med Oncol 》上也报道了台湾的一个小组在 例浸润性粘液肺腺癌中发现了 CD74-NRG1 融合基因病人（ ）。 Dhanasekaran [12] Nat Commun 》上报道了 NRG1 新的融合伙伴： RBPMS SDC4 。 Yeonjoo [13] J Thorac Oncol 》上首次报道了 VAMP2-NRG1 融合基因的非小细胞肺癌，作者运用 测序技术分析了 多例非小细胞肺癌患者，发现了 CD74-NRG1 融合基因患者和 VAMP2-NRG1 融合基因患者，其中 AMP2-NRG1 融合基因患者是一名 岁从未吸烟的女性，基因测序没有发现 EGFR KRAS BRAF 基因突变和 ROS1 等融合基因。 Dong [14] Oncotarget 》上报道，通过二代测序检测 例浸润性粘液肺腺癌病人， NRG1 例，融合伙伴 SLC3A2 81.25% ），融合伙伴 CD74-NRG1 18.75% ）。其中 NRG1 融合并发 KRAS 基因突变（ 62.5% NRG1 融合并发 NRAS Q61L EML4-ALK 融合。

5月，《Nat Med》杂志MSKCC癌症研究中心的采用MSK-IMPACT方法，开展了一项大规模、前瞻性的临床测序研究，他们对1万多名晚期癌症患者、接近300多种肿瘤进行二代基因测序，同时收集这些患者的临床注释、病理等方面的信息，其中NRG1融合4例，非小细胞肺癌占0.13%（2/1563），且均为肺腺癌，融合伙伴均为CD74；乳腺癌占0.08%（1/978），融合伙伴为FOXA1；原发灶未明肿瘤1例，融合伙伴为CD74[15]。随着二代基因测序技术的发展革新，越来越多新靶点被发现，如NRG1融合，针对这些靶点的靶向药也在不断发展中，同时其中老药新用也值得重视，阿法替尼用于NRG1融合具有很好的疗效，为更多患者带来希望。考虑到肿瘤的多样性，需开展有针对性的、全面的检测才能筛选出携带这些基因变异的患者，从而为患者提供基因靶向治疗的机会。

参考文献

[1] Gay N D, Wang Y, Beadling C,et al. Durable Response to Afatinib inLung AdenocarcinomaHarboring NRG1 Gene Fusions [J]. J Thorac Oncol ,12(8):e107-e110.

[2] Muscarella LA, TrombettaD,Fabrizio F P,et al. ALK and NRG1 Fusions Coexist in a Patient withSignet Ring Cell Lung Adenocarcinoma [J]. J Thorac Oncol ,12(10):e161-e163.

[3] Cheema P K, Doherty M, TsaoM S. A Case of Invasive Mucinous Pulmonary Adenocarcinoma with a CD74-NRG1Fusion Protein Targeted with Afatinib [J]. J ThoracOncol , 12(12):e200-e202.

[4] Falls D L. Neuregulins:functions, forms, and signaling strategies [J]. Exp. Cell Res , 284(1): 14-30.

[5] Holmes W E Sliwkowski M X,Akita R W,et al. Identification of heregulin, aspecific activator of p185erbB2 [J].Science 1992, 256(5060):1205-1210.

[6] Schmitt A, Parlapani E,Gruber O,et al. Impactof neuregulin-1 on the pathophysiology of schizophrenia in human post-mortemstudies [J].. Eur Arch Psy Clin N , 258(5):35-39.

[7] Lemmens K, Doggen K, De Keulenaer G W. Role ofneuregulin-1/ErbB signaling in cardiovascular physiology and disease:implications for therapy of heart failure [J]. Circulation. ;116(8):954-960.

[8] Montero J C, Rodriguez-Barrueco R, Ocana A,et al. Neuregulins and cancer [J]. ClinCancer Res. ;14(11):3237-3241.

[9] Fernandez-Cuesta L, Plenker D, Osada H,et al. CD74-NRG1 fusions in lungadenocarcinoma [J]. Cancer Discov , 4(4):415-422.

[10] Nakaoku T, Tsuta K, IchikawaH,et al. Druggable oncogene fusionsin invasive mucinous lung adenocarcinoma [J]. Clin. CancerRes. , 20(12):3087-3093.

[11] Gow C H, Wu S G, Chang Y Let al. Multidriver mutation analysis inpulmonary mucinous adenocarcinoma inTaiwan: identification of a rareCD74-NRG1 translocation case [J]. Med Oncol. ; 31(7):1-7.

[12] Dhanasekaran S M, Balbin O A, Chen G,et al. Transcriptome meta-analysis oflung cancer reveals recurrent aberrations in NRG1 and Hippo pathway genes [J].Nat Commun ;5:5893.

[13] Jung Y, Yong S, Kim P,et al. VAMP2-NRG1 Fusion Gene is a Novel Oncogenic Driver ofNon-Small-Cell Lung Adenocarcinoma [J]. J Thorac Oncol. ;10(7):1107-1111.

[14] Shin D H, Lee D, Hong DW,et al. Oncogenicfunction and clinical implications of SLC3A2-NRG1fusion in invasive mucinous adenocarcinoma of the lung [J]. Oncotarget , 7(43):69450-69465.

[15] Zehir A, Benayed R, Shah R H,et al. Mutational landscape ofmetastatic cancer revealed from prospective clinical sequencing of 10,000patients [J]. Nat Med, , , 23(6): 703-713.

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